人类阻击艾滋病病毒胜算几何

　　实习生 何彩俪 本报记者 张 晔

　　多个国家正与之洽谈合作，多家医院争开第一张处方，新药刚上市即供不应求……一款国产新药竟也享受到了进口神药的待遇！

　　前沿生物药业（南京）股份有限公司近日宣布，其研发的全球首个长效HIV-1融合抑制剂——艾博韦泰（艾可宁）正式上市。这款研发周期长达十六年的创新药物，为何引起医学界高度关注？科学家明明知道艾滋病病毒（HIV）是如何攻击人体免疫系统，为何各类药物对它还是久攻不下？人类到何时才能真正降服艾滋病？

　　拥有“高智商”，让免疫军团沦陷

　　HIV可能是目前人类发现的最聪明的病毒。

　　人体内有一套强大的免疫系统，外界的细菌、病毒想要进入人体兴风作浪，都会受到免疫系统的迎头痛击。免疫系统由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成，仅免疫细胞就多达十余种，细菌、病毒想要战胜免疫系统绝非轻而易举的事。

　　但是，HIV却想了一个办法，不攻击人体组织，也不直接致人生病或死亡，而是攻击免疫细胞，致人体免疫系统失去抵抗力，从而导致各种疾病及癌症在人体内生存，最终发展为艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）。

　　HIV十分微小，一个针尖上居然能容纳约16000个病毒颗粒。虽然身形小巧，但是它构造却很复杂，浑身布满几十上百个小铆钉般的GP120蛋白和GP41蛋白树突，看起来像个攻击力十足的“刺球”。

　　当HIV借助人的未保护性行为，或者通过受污染的注射器进行静脉注射等途径进入人体后，主要攻击的目标是辅助性T淋巴细胞。

　　T细胞很少给普通病毒攻城略地的机会，然而，每个HIV外的GP120上面都布满了糖分子，即便是专门负责识别外来信息的免疫细胞，看到包裹着糖分子的物质也会将其误认为人体正常细胞，使HIV逃避开免疫系统的清除。作为免疫细胞家族中的头号“杀手”，CD4+T细胞拥有可以结合识别抗原蛋白的大将CD4蛋白，HIV正是利用了CD4蛋白，将其膜表面的GP120与其结合作为病毒感染细胞的入港口。两个蛋白结合后，GP120就“原形毕露”了。

　　HIV利用“糖衣炮弹”阴谋得逞后，打开了进入T细胞的缺口。HIV的“主帅”——遗传物质（RNA）终于登场了。HIV中的RNA经过“逆转录”变为病毒DNA，并输入到免疫细胞的DNA中，使其变为HIV的“制造工厂”，从这里源源不断地向外输出新复制出来的HIV。

　　距离1981年第一次发现HIV已经37年了。截至2017年底，全球共有3670万人感染艾滋病。每年全球新增艾滋病感染者100万—200万，仅在中国每年新增感染者就有13.4万，防治形势十分严峻。

　　“鸡尾酒疗法”，最大限度减少耐药性

　　三十多年来，人类在与HIV的攻防战中，从恐慌到镇定，从束手无策到逐渐占据上风，完全归功于一代又一代各类抗艾新药。

　　“目前，全球已上市的抗艾滋病药物共32个，分为六大类，包括核苷类逆转录酶抑制剂、非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂、辅助受体拮抗剂和整合酶抑制剂等。”前沿生物董事长、首席科学家谢东博士告诉科技日报记者。

　　上世纪90年代，在历经十几年的研究后，科学家发现了抗逆转录病毒疗法，从那时候起，艾滋病的确诊就从死亡宣判转变为了药物可控慢性病。艾滋病死亡人数大幅下降。

　　抗逆转录病毒疗法俗称“鸡尾酒疗法”，它通过三种或三种以上的抗病毒药物联合使用来治疗艾滋病，联用几种不同作用机制的药物可以减少病毒的“漏网率”，能够最大限度地减少单一用药的耐药性。

　　“鸡尾酒疗法”虽然能够清除人体循环系统中的病毒，但对生产新病毒的被感染免疫细胞束手无策。同时，由于其RNA逆转录为DNA的时候缺乏“纠错”的机制，极易“变异”，所以HIV会产生耐药性。

　　而被人类寄予厚望的疫苗，大多数以失败告终。究其原因，一是HIV攻击了人体免疫系统，保护性免疫反应难以达到全效；二是无法清除被感染细胞；三是HIV极易变异，防不胜防。

　　“近两年抗体药不断取得突破，比如3BNC117和VRC01抗体的发现，在科学界引起了广泛关注。”谢东说，科学家发现在纽约有位感染5年的拉丁裔艾滋病患者，他体内的病毒被自身的免疫系统很好地控制住了。科学家将他体内B细胞中产生抗体的基因进行了克隆，并在其中发现了以3BNC117为主的几个强效抗体。

　　实验证明，3BNC117不仅能够像普通艾滋病药物一样，阻断病毒的感染过程，它还能引起新的免疫应答，使人体产生更多抗体来应对病毒和被感染的细胞，使患者接受治疗后体内的病毒不会在短时间反弹。

　　作为目前国际上疗效最好、临床进展最快的广谱中和HIV抗体之一，3BNC117有望颠覆以往单纯靠抗病毒药物治疗艾滋病的传统疗法，有望让人类在与HIV的抗争中再拔一城。

　　抗艾小目标有望实现，数月内不用药

　　今年5月，由谢东、王昌进、陆荣健等海归博士组成的团队经过16年艰苦研发的艾可宁，正式获得上市批文，抗艾新药终于与患者见面。这是中国原创的一类长效抗艾新药，也是目前国际上活性最强的广谱抗艾滋病新药之一。

　　谢东介绍说，艾可宁是一种人类免疫缺陷病毒（HIV-1）融合抑制剂，以GP41为靶点，“它像门栓一样，牢牢锁住HIV表面膜蛋白与T细胞间的通道，抑制HIV在人体内的复制和传播。”

　　目前，全球有2000万感染者接受药物治疗，有耐药基因突变的大约有300万人，这是全球防治艾滋病的重大隐患。

　　“在医疗水平发达的地区，累积会有10%-15%的艾滋病患者出现耐药，而在医疗水平欠发达地区比如非洲，可能高达50%。”谢东介绍说，从药物靶点上看，艾可宁针对的是HIV某蛋白的一个全新区域，机理上可有效抑制绝大多数HIV，包括耐药病毒。

　　一周只需打针一次！对于每天都需要定时服药的患者而言，艾可宁不仅保护了隐私，还使得医从性大大降低。它是如何实现长效的呢？人体血液白蛋白的半衰期是2—3周，新药与白蛋白结合，可以把药物半衰期从两小时延长到12天。

　　除此以外，安全性高、副作用小也有别于传统抗艾药物。艾可宁是多肽类药物，分子量4666，是其他口服药的10倍。多肽在人体内将会代谢为氨基酸，不会攻击人体细胞，安全性高。

　　艾滋病一直是国际上重大公共卫生领域的难题，国际社会付出了巨大的努力，可是至今仍然无法研究出预防和根治艾滋病的有效药物。

　　“人类最终会战胜HIV，在短期内我希望实现一个小目标，就是‘无药控制’。”谢东透露，去年前沿生物与美国洛克菲勒大学完成授权许可交易，获得广谱中和HIV抗体3BNC117的全球许可，即将展开临床试验，将来有望与艾可宁双璧合一，联合用于HIV感染和艾滋病的治疗及预防，“将有可能让患者两周或一个月用一次药，连续用药一定时间后在体内产生抗体，从而在接下来的数月内不再用药，达到无药控制的小目标”。